Zellbasierte Krebstherapien scheitern heute vielfach daran, dass die Immunzellen nicht effizient in den Tumor eindringen können. Der Einsatz bestimmter Fresszellen gilt als vielversprechende Alternative – doch die ließen sich bislang nicht in ausreichenden Mengen in der Kulturschale vermehren. Nun haben Forschende des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Klinikum der LMU München eine Lösung gefunden: Mit einen Transkriptionsfaktor, der über einen Aktivator in der Nährlösung der Zellen an- bzw. abgeschaltet werden kann.
Therapien mit patienteneigenen Immunzellen, die in der Kulturschale gegen den Krebs aufgerüstet wurden, haben sich bei einigen Leukämien und Lymphomen bereits als sehr wirksam erwiesen. Dazu werden T-Zellen des Patienten gentechnisch mit Rezeptormolekülen ausgestattet, die hochspezifisch bestimmte Merkmale der Tumorzellen erkennen.
Diese sogenannten CAR-T-Zellen schaffen es jedoch nicht, effizient in solide Tumoren einzudringen; die Therapien bleiben daher meist wirkungslos. Die Lösung könnte eine andere Gruppe von Immunzellen sein: bestimmte Fresszellen, so genannte Makrophagen, die zum angeborenen Immunsystem gehören.
Makrophagen haben die intrinsische Fähigkeit, in Tumoren einzudringen. Sie können Krankheitserreger oder erkrankte Zellen beseitigen, indem sie sie verschlingen, und sie aktivieren außerdem weitere Verteidigungslinien der Immunabwehr. Sie lassen sich ebenfalls mit zielgerichteten Rezeptorproteinen gegen Tumormerkmale ausstatten – aber: „Bislang war es unmöglich, Fresszellen in der erforderlichen Menge in der Kulturschale zu züchten", erklärt Philipp Greif, Leiter einer DKTK Forschergruppe am Klinikum der LMU München.
Das Team um Philipp Greif und Christian Wichmann, LMU Klinikum, konnte dieses Problems nun lösen: Die Forschenden statteten menschliche Blut-Vorläuferzellen genetisch mit dem Protein MLL-ENL aus - einer Fusion zweier Proteine, die gemeinsam einen krebstreibenden Transkriptionsfaktor formen, der bei vielen Leukämien die Zellteilung antreibt.
Das Fusionsprotein wurde mit einer regulierbaren Domäne – einem induzierbaren Transkriptionsfaktor ausgestattet, über die es mit einer chemischen Substanz aktiviert werden kann. Wurden die Blutstammzellen in der Kulturschale in Anwesenheit der Substanz vermehrt, so gelang es, große Mengen an späten monozytären Blutvorläuferzellen, Vorläuferstadien des Makrophagen, zu züchten.
Sobald die Substanz aus dem Nährmedium entfernt wurde, ließen sich die Zellen durch geeignete Stimuli und Immunbotenstoffe wie etwa Interferon-gamma zur endgültigen Differenzierung, zu funktionsfähigen Makrophagen, anregen.
Analysen der Genexpression der so gewonnenen Zellen bewiesen, dass sie natürlichen Monozyten, den Vorläufern der Makrophagen, extrem ähnlich waren. Das bestätigten auch funktionelle Tests: Die laborinduzierten Zellen reagierten auf entsprechende Botenstoffe und waren in der Lage, mit Antikörper-markierte Fremdzellen aufzunehmen und zu eliminieren.
Die induzierten Zellen haben das Potenzial, in therapeutischen Anwendungen Krebszellen zu vernichten, indem sie sie auffressen. Hierbei sollen die Makrophagen mit einem zielgerichteten Rezeptorprotein ausgestattet werden, um sie spezifisch gegen Tumorzellen zu richten. Diese Möglichkeit wir nun in weiteren präklinischen Studien im Mausmodell getestet.