Forschende des Münchener Start-ups Nanion Technologies und der LMU München, der Hochschule Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS) und der TU Darmstadt und haben die Funktionsweise des Ionenkanals TMEM175 entschlüsselt, der entscheidend an der Regulation der Abbauprozesse beteiligt ist. Daraus ergeben sich neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung oder Vorbeugung der Parkinson-Krankheit.
Lysosomen sind die Recycling-Zentren menschlicher Zellen. Im Inneren der membranumschlossenen Bläschen werden größere Moleküle zerlegt. Fehlfunktionen können neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson zur Folge haben.
Der Ionenkanals TMEM175 hat laut neuer Studie von Forschenden der Hochschule Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), der LMU München, der TU Darmstadt und des Unternehmens Nanion Technologies, dabei eine entscheidende Funktion, die nun gegen die Krankheit genutzt werden kann. Die Ergebnisse der Studie wurden jetzt in der Fachzeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) veröffentlicht.
„Der Ionenkanal TMEM175 übernimmt in Lysosomen vermutlich die Rolle eines Überflussventils, das eine zu starke Ansäuerung verhindert“, sagt Dr. Oliver Rauh, Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der H-BRS. Gemeinsam mit Professor Christian Grimm (LMU München) ist er der korrespondierende Autor der Studie. Die Forschenden haben mit elektrophysiologischen und bioinformatischen Methoden die bislang kontrovers diskutierte Funktionsweise dieses Ionenkanals entschlüsselt. Ein Ionenkanal ist ein Protein, das in biologische Membranen eingebettet ist und deren Durchlässigkeit für elektrisch geladene Teilchen (Ionen) ermöglicht.
Die Abbaureaktionen im Inneren der Lysosomen werden von Enzymen, sogenannten Hydrolasen, ermöglicht. Voraussetzung dafür ist ein saurer pH-Wert. Je niedriger der pH-Wert, desto höher ist die Protonenkonzentration. Damit das Innere der Lysosomen sauer bleibt, pumpt ein Transmembranprotein, die sogenannte V-ATPase, Protonen in die Lysosomen hinein. Die Feineinstellung des pH-Werts ist jedoch von weiteren Proteinen abhängig, die sich in der lysosomalen Membran befinden. Die in PNAS veröffentlichte Arbeit belegt hier nun die entscheidende Rolle von TMEM175.
Die Forschenden vermuten, dass die Ventilfunktion von TMEM175 in gesunden Zellen für einen optimal sauren pH-Wert sorgt und damit den reibungslosen Ablauf lysosomaler Abbauprozesse ermöglicht. Dagegen kommt es bei Patientinnen und Patienten, die eine Mutation in diesem Ionenkanal tragen, zu einem Verlust der pH-Regulation.
Dadurch werden die Abbauprozesse von Proteinen im Lysosom gehemmt, was wiederum zum Absterben von Nervenzellen führen kann. Zahlreiche Forschungsarbeiten der vergangenen Jahre haben gezeigt, dass Störungen der lysosomalen Abbaufunktion am Prozess des Alterns und der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson beteiligt sind.
„Unsere Studie liefert den Nachweis, dass der Ionenkanal TMEM175 hierbei eine entscheidende Rolle spielt“, sagt Dr. Oliver Rauh. „Sie schafft eine wichtige Grundlage für ein genaues Verständnis von funktionalen Prozessen in Lysosomen und liefert gleichzeitig mit dem Protein TMEM175 eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung oder Vorbeugung neurogenerativer Erkrankungen wie Parkinson.“
Bei der Parkinson-Krankheit kommt es durch das Absterben von Nervenzellen zu einem Mangel am Botenstoff Dopamin. Dopamin wiederum wird unter anderem für die Steuerung bewusster Bewegungen benötigt. Wenn dieser Botenstoff fehlt, kommt es bei Betroffenen zu den typischen Parkinson-Symptomen wie Zittern, verlangsamten Bewegungen oder Haltungsinstabilität.
Die Studie untersuchte die Funktion des Ionenkanals TMEM175 und zeigte, dass TMEM175 nicht nur Kaliumionen, sondern auch Protonen leitet und damit an der Regulation des pH-Wertes, also der Protonen-Konzentration, im Innern von Lysosomen direkt beteiligt ist. Die Forschenden wiesen nach, dass der Ionenkanal über einen spezifischen pH-Sensor verfügt, der dem Inneren des Lysosoms zugewandt ist. Auf diese Weise kann TMEM175 den kritischen Säurestatus erkennen und den Protonenfluss durch den Ionenkanal entsprechend anpassen.