Ein Forschungsteam des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg hat gemeinsam mit den Universitäten Leipzig, Freiburg und Michigan (USA) einen Optimierungsmechanismus in CRISPR-Cas13-Systemen identifiziert: Eine zusätzliche RNA bildet in der ersten Wiederholungssequenz eine stabile, haarnadelartige Struktur und verhindert so die Entstehung unerwünschter CRISPR-RNAs. Der Befund kann dazu beitragen, Cas13-basierte Anwendungen besser steuerbar zu machen: als Forschungswerkzeug oder als nicht permanente Form der Geneditierung auf RNA-Ebene.
Die präzise Steuerung von CRISPR-Systemen gilt als zentrale Voraussetzung für ihren Einsatz in Forschung, Diagnostik und zukünftigen Therapien. Genau hier setzt die aktuelle Studie an: Sie zeigt, wie sich ein bislang wenig beachteter Schwachpunkt in CRISPR-Cas13-Systemen gezielt umgehen lässt – und eröffnet damit neue Möglichkeiten, RNA-basierte Anwendungen zuverlässiger und kontrollierbarer zu gestalten. „Die daraus resultierende CRISPR-RNA, bekannt als ecrRNA (von engl. extraneous CRISPR RNA), ist im besten Fall überflüssig. Schlimmstenfalls lenkt sie die CRISPR-Maschinerien ab und hindert sie daran, nach infizierenden Viren zu suchen“, sagt Chase Beisel, affiliierter Abteilungsleiter am HIRI und Fakultätsmitglied am Botnar Institute of Immune Engineering im schweizerischen Basel. Er hat die Forschungsarbeit, die jüngst in der Fachzeitschrift EMBO Journal erschienen ist, initiiert.
CRISPR-Cas-Systeme dienen Bakterien als adaptive Immunabwehr, indem sie genetische Informationen von Viren speichern und bei erneuten Angriffen gezielt reagieren. Voraussetzung für eine korrekte Funktion ist die präzise Verarbeitung der sogenannten CRISPR-Arrays. Dabei entsteht jedoch häufig eine zusätzliche Wiederholungssequenz, die zu funktionslosen oder sogar störenden CRISPR-RNAs (ecrRNAs) führen kann.
Die aktuelle Studie zeigt, dass viele Cas13-Systeme dieses Problem durch eine strukturelle Lösung umgehen: Eine zusätzliche RNA faltet sich zu einer stabilen Haarnadelstruktur und blockiert gezielt die erste Wiederholungssequenz. Dadurch wird verhindert, dass die CRISPR-Maschinerie dort ansetzt – die Bildung unerwünschter ecrRNAs bleibt aus.
Die Ergebnisse knüpfen an frühere Erkenntnisse aus Cas9-Systemen an und belegen, dass unterschiedliche CRISPR-Typen vergleichbare Strategien entwickelt haben. Die Forschenden sehen darin ein Beispiel für konvergente Evolution, bei der ähnliche Herausforderungen unabhängig voneinander gelöst werden.
Für die Anwendung sind die Erkenntnisse besonders relevant: Cas13-basierte Technologien werden bereits als flexible Werkzeuge in Forschung und Medizin genutzt. Die gezielte Kontrolle der RNA-Verarbeitung könnte ihre Zuverlässigkeit weiter erhöhen und neue Möglichkeiten eröffnen, etwa bei temporären Eingriffen auf RNA-Ebene oder der feinjustierten Steuerung genetischer Systeme. Gleichzeitig deuten die Ergebnisse darauf hin, dass neben der Haarnadel-RNA weitere bislang unbekannte Mechanismen existieren könnten, die die Effizienz von CRISPR-Systemen verbessern.