Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Helmholtz Munich hat mithilfe weltweit erhobener genetischer Daten neue Einblicke in die Mechanismen von Typ-2-Diabetes (T2D) gewonnen. Die im Fachjournal Nature Metabolism veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass viele potenziell ursächliche genetische Signale bei ausschließlichen Analysen von Blutproben übersehen worden wären. Durch den systematischen Vergleich über mehrere Gewebe und vier globale Abstammungsgruppen hinweg identifizierten die Forschenden Hunderte Gene und Proteine mit kausalem Bezug zu T2D – und stellen damit die gängige Praxis rein blutbasierter Analysen grundlegend infrage.
Zahlreiche genetische Studien haben bereits viele Risikovarianten für Typ-2-Diabetes identifiziert. Doch welche Gene und Proteine tatsächlich an den Krankheitsmechanismen beteiligt sind, blieb bislang oft unklar. Für viele molekulare Studien sind Blutdaten der praktischste Zugang. Allerdings entsteht Typ-2-Diabetes in einem komplexen Netzwerk verschiedener Organe und Zelltypen, darunter Fettgewebe, Leber, Muskeln und die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse.
"Unsere Analyse zeigt, wie unvollständig es ist, Mechanismen allein mit Hilfe von Blutuntersuchungen erklären zu wollen", sagt Dr. Ozvan Bocher von der französischen Université de Bretagne Occidentale, dem Institut für Translationale Genomik bei Helmholtz Munich und Erstautorin der Publikation: "In sieben diabetesrelevanten Geweben haben wir kausale Hinweise für 676 Gene identifiziert – und fanden zugleich heraus, dass ein Großteil dieser Effekte in Blut nicht auftaucht."
Konkret zeigt die Studie: Nur 18 % der Gene mit kausalem Effekt in einem primären T2D-Gewebe – etwa der Bauchspeicheldrüse – weisen auch im Blut ein entsprechendes Signal auf. Umgekehrt treten 85 % der in T2D-Geweben gefundenen Gen-Effekte im Blut nicht in Erscheinung. "Unsere Analysen machen deutlich, dass der Gewebekontext eine entscheidende Rolle spielt, um die Mechanismen hinter Typ-2-Diabetes aufzuklären“, betont Studienleiterin Prof. Eleftheria Zeggini, Direktorin des Instituts für Translationale Genomik bei Helmholtz Munich und Professorin für Translationale Genomik an der Technischen Universität München (TUM).
Grundlage der Untersuchung ist eine internationale Genomstudie der Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative (T2DGGI) mit Daten von über 2,5 Millionen Menschen, darunter mehr als 700.000 Personen nicht-europäischer Abstammung. Über vier Abstammungsgruppen aus Europa, Afrika, Amerika und Ostasien hinweg prüfte das Team 20.307 Gene und 1.630 Proteine.
„Die Studie zeigt eindrucksvoll die Stärke und Relevanz internationaler Zusammenarbeit sowie umfassender genomischer Daten, um die molekularen Mechanismen komplexer Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes aufzudecken“, sagt Prof. Martin Hrabě De Angelis, wissenschaftlicher Geschäftsführer und Sprecher der Geschäftsführung (kommissarisch) bei Helmholtz Munich.
"Das hat uns starke Hinweise darauf gegeben, dass die genetisch vorhergesagten Spiegel von 335 Genen und 46 Proteinen das T2D-Risiko beeinflussen könnten", so Ozvan Bocher: "Einige dieser Treffer sind besonders vielversprechend, da ihre Effekte in unabhängigen Datensätzen aus anderen Studien derselben Abstammungsgruppen repliziert wurden.“ Die meisten Effekte zeigen sich abstammungsübergreifend, einzelne Kandidaten werden jedoch erst durch die Einbeziehung bislang unterrepräsentierter Populationen sichtbar.
"Unsere Ergebnisse waren nur dank der Verfügbarkeit detaillierter Informationen zu den molekularen Profilen der für Typ-2-Diabetes relevanten Gewebe möglich", ordnet Zeggini ein. „Wenn wir die Mechanismen von Typ-2-Diabetes verstehen und Ergebnisse zuverlässig übertragen wollen, müssen wir Gewebe-Biologie und genetische Vielfalt zusammendenken.“