Ein Molekül, zwei Effekte: Ein Team um Stoffwechselforscher Prof. Timo D. Müller von Helmholtz Munich hat einen neuen Ansatz für die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes entwickelt: Ein Hybrid-Molekül nutzt die bekannten Sättigungs- und Blutzuckersignale GLP-1/GIP als „Türöffner“ und schleust zusätzlich einen Stoffwechsel-Modulator gezielt in die Zielzellen ein. Die präklinischen Ergebnisse veröffentlichen die Forschenden im Fachjournal Nature.
In Laborexperimenten fraßen Mäuse weniger, nahmen stärker ab und zeigten bessere Blutzuckerwerte als bei Vergleichsbehandlungen. Moderne Inkretin-Therapien haben die Behandlung Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes bereits verbessert, stoßen jedoch an Grenzen, wenn zusätzliche Wirkstoffe zur Steigerung der Insulinempfindlichkeit im ganzen Körper wirken und Nebenwirkungen verursachen können.
Das Team um Prof. Timo D. Müller (Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas am Helmholtz Munich, Lehrstuhlinhaber an der Ludwig-Maximilians-Universität München und Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung) kombinierte daher einen Inkretin-Wirkanteil mit dem pan-PPAR-Agonisten Lanifibranor. Der Inkretin-Teil dockt an GLP-1- oder GIP-Rezeptoren auf der Zelloberfläche an und sorgt dafür, dass das Hybridmolekül in die Zelle aufgenommen wird. Im Inneren der Zelle bindet dann die zweite Komponente an PPAR – „Schalter“ im Zellkern, die Gene für Fett- und Zuckerstoffwechsel mitsteuern. So soll die zusätzliche Stoffwechselwirkung gezielt in GLP-1R/GIPR-tragenden Zellen entstehen, statt im ganzen Körper.
Das Hybridmolekül vereint mehrere Wirkmechanismen und erlaubt eine deutlich geringere Dosierung der zusätzlichen Komponente. In präklinischen Modellen führte dies zu stärkerer Gewichtsreduktion und verbesserten Stoffwechselwerten im Vergleich zu bestehenden Ansätzen. Zugleich berichten die Forschenden, dass typische Magen-Darm-Nebenwirkungen in ihrer Auswertung vergleichbar mit bestehenden Inkretin-Therapien waren – und dass sie in den untersuchten Parametern keine Hinweise auf zwei befürchtete Probleme der gekoppelten Wirkkomponente fanden, nämlich Flüssigkeitseinlagerungen und Anämie.
Neben dem Gewicht verbesserten sich auch Blutzuckerwerte und Hinweise auf die Insulinwirkung. Unerwünschte Effekte entsprachen weitgehend bekannten Inkretin-Therapien, ohne zusätzliche Auffälligkeiten der gekoppelten Substanz. Beteiligt an der Studie waren zudem Dr. Daniela Liskiewicz (Gruppenleiterin am Institut für Diabetes und Adipositas, Helmholtz Munich) und Dr. Aaron Novikoff (Co-Erstautor).
Die Ergebnisse basieren auf präklinischen Untersuchungen. Eine Übertragung auf den Menschen muss in weiteren Studien geprüft werden.