Antimikrobielle Resistenzen zählen zu den größten Herausforderungen der modernen Medizin. Eine neue Klasse programmierbarer Antibiotika, sogenannte Asobiotika, könnte bakterielle Infektionen bekämpfen, wenn klassische Antibiotika versagen. Forschende des TWINCORE, des Exzellenzclusters RESIST und des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg haben nun untersucht, wie Bakterien Resistenzen gegen diese neuartigen Wirkstoffe entwickeln.
Asobiotika basieren auf kurzen Antisense-Oligonukleotiden, die gezielt essenzielle bakterielle Gene blockieren. Da sich ihre Sequenz schnell neu gestalten lässt, haben sie das Potenzial, mit der Evolution antibiotikaresistenter Krankheitserreger Schritt zu halten.
In Evolutionsexperimenten untersuchte das Forschungsteam vier wichtige gramnegative bakterielle Krankheitserreger. Dabei identifizierten die Wissenschaftler zwei grundlegende Wege der Resistenzentwicklung: Die Bakterien verhindern entweder, dass das Antibiotikum in die Zelle gelangt, oder sie verändern ihre zelluläre Abwehrreaktion, sobald der Wirkstoff sein Ziel erreicht hat. Welcher Mechanismus entsteht, hängt maßgeblich von dem Peptid ab, das zum Transport des Antibiotikums in die Bakterienzelle eingesetzt wird.
Zusätzliche Kontrollexperimente zeigten, dass die beobachteten Mutationen spezifisch durch die Antisense-Aktivität ausgelöst wurden. Außerdem bestätigte das Team, dass bereits eine einzelne Mutation im Gen prfB ausreicht, um die Resistenz zu erhöhen – und identifizierte damit einen bislang unbekannten Resistenzmechanismus.
„Unsere Arbeit zeigt, dass das Transportsystem nicht nur ein Träger ist, sondern ein entscheidendes Konstruktionsmerkmal, das bestimmt, wie leicht sich Resistenzen entwickeln“, sagt TWINCORE-Gruppenleiter und Seniorautor Marco Galardini. Die Wahl weniger resistenzanfälliger Transportsysteme könne daher die langfristige Wirksamkeit programmierbarer Antibiotika erheblich verbessern.
Die Studie entstand am TWINCORE im Rahmen des Exzellenzclusters RESIST in Zusammenarbeit mit Forschenden am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg unter Leitung von Direktor Jörg Vogel.
Die in „Nature Communications“ veröffentlichten Ergebnisse schaffen wichtige Grundlagen für die Entwicklung neuer programmierbarer Antibiotika und unterstreichen zugleich die Kompetenz des Forschungsstandorts Würzburg auf dem Gebiet RNA-basierter Infektionsforschung.