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Forschende „filmen“ die Aktivierung eines wichtigen Rezeptors

Forschende haben den Komplex aus Rezeptor (violett) und G-Protein (gelb und blau) zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Aktivierung eingefroren. Die Standbilder zeigen die molekularen Änderungen Schritt für Schritt: Hier wie ein Teil des G-Proteins (gelb) mehr und mehr umklappt, bis die Öffnung sich schließt. © FAU / Stefan Löber

Einem internationalen Forschungsteam ist es gelungen, die Aktivierung eines wichtigen Rezeptors zu „filmen“. Dazu wurden die beteiligten Moleküle zu verschiedenen Zeitpunkten eingefroren und unter dem Elektronenmikroskop fotografiert. Die zu einer Sequenz zusammengefügten Standbilder zeigen Schritt für Schritt, welche räumlichen Änderungen der Rezeptor bei seiner Aktivierung durchläuft. Der dargestellte Vorgang könnte mittelfristig zur Entwicklung besserer Medikamente beitragen.

An den Ergebnissen der Studie, die nun in der Fachzeitschrift Nature erschienen sind, waren Forschende der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg maßgeblich beteiligt. Sie untersuchten den b2-adrenergen Rezeptor, der durch Adrenalin aktiviert und bei der Regulation der Lungen- und Herzfunktion eine Rolle spielt und daher ein wichtiger möglicher Ansatzpunkt für Medikamente, die etwa gegen Asthma oder bei einer Herzinsuffizienz helfen können, darstellt. Dazu ist es wichtig, die Aktivierung des Rezeptors und des an ihn gekoppelten G-Proteins genau zu verstehen.

Der Rezeptor gehört zu einer wichtigen Gruppe von Rezeptoren, den sogenannten GPCRs. Dockt ein passendes Signalmolekül an deren Außenseite an, wird eine komplexe Reaktionskette ausgelöst: Der Rezeptor ändert dabei seine räumliche Struktur und aktiviert auf der Zell-Innenseite ein sogenanntes G-Protein, das zu einem Enzym in der Zelle diffundiert und es reguliert oder die Ablesung bestimmter Gene an- oder abschaltet.

Dem internationalen Team unter Leitung von Georgios Skiniotis (Stanford University) und Mitwirkung von Brian Kobilka (Stanford University), Peter Hildebrand (Universität Leipzig und Charité Berlin) sowie Peter Gmeiner vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie an der FAU ist es nun gelungen, den Vorgang der Rezeptoraktivierung Schritt für Schritt nachzuvollziehen. Dazu nutzten die Forschenden eine spezielle Methode, die zeitlich aufgelöste Kryo-Elektronenmikroskopie.

Dabei wird der Komplex aus Rezeptor und G-Protein kurz nach der Aktivierung bei -150 Grad „schockgefroren“. Diese „Schockfrostung“ lässt sich nun zu verschiedenen Zeiten nach der Aktivierung wiederholen. Aus den Fotos wurde in atomarer Auflösung rekonstruiert, was bei diesem Vorgang genau geschieht.

Gelungen ist das „Filmen“ durch Nutzung eines eigens von der Forschungsgruppe hergestellten „Super-Adrenalin“, das besonders gut an den b2-Rezeptor bindet. Die Forschenden konnten die Bewegungsvorgänge sichtbar machen, da es die Adapter-Eiweiße ersetzt, die für die Stabilisierung des Rezeptor-G-Protein-Komplex zuständig sind, aber eine Beobachtung nicht zulassen.

Die Ergebnisse können möglicherweise die Entwicklung neuer Arzneistoffe erleichtern – und nicht nur solcher, die auf den b2-adrenergen Rezeptor wirken. GPCRs gelten allgemein als zentral für die Bekämpfung von Krankheiten. Fast ein Drittel der heute zugelassenen Arzneistoffe beeinflusst die Funktion dieser Rezeptoren, beispielsweise indem sie die Übertragung der Signale in die Zelle verstärken oder abschwächen.